上一期，我们介绍了脂质处方的组成以及它们在体内的过程，本期将探寻它们是如何促进药物吸收的。
成年人的正常胃肠道总长约为9米，约是身高的四倍，加上肠道褶皱，面积可达到200平方米。在这条漫长的吸收之路上，如要增加药物的吸收，需要做到：保证在胃肠道中药物不析出，保护药物，不被代谢，增加药物在胃肠道的渗透性，减少药物外排。
脂质处方的优点：
1、利用脂质处方“增溶”
药物的极性/在脂质处方中任何一相中的溶解性，这决定了药物是否能利用“胶束”系统。嵌入胶束碳链内部（A）、嵌在胶束外层（B、C）、吸附在胶束亲水头部（D）均可帮助药物更好的利用“胶束”系统，如胶束经过PEG修饰或者本身含有聚氧乙烯类的表面活性剂，药物在胶束外层的镶嵌将会更加牢固（E）。
2、保护药物，减少代谢
脂质处方中所选用的表面活性剂，可以降低小肠中细胞色素P450或者UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UTG）的活性，从而减少药物在小肠中被代谢，使更多的药物进入血液。
图1. 不同表面活性剂对CYP3A酶的抑制作用[1]
图2. 不同表面活性剂对UTG的作用[2]
3、增加药物肠粘膜透过率
对于小分子药物，可以通过打开细胞间隙，增加药物透过率；对于大分子药物，可以通过跨膜吸收，增加药物透过率。
图3. 含有不同浓度labrasol后，小分子模型药物[14C]-甘露醇在大鼠结肠细胞上的吸收[3]
图4. 含有不同浓度labrasol后，庆大霉素（GM）的回肠细胞吸收[4]
4、减少药物外排
P-糖蛋白（P-gp）是一种ATP依赖型细胞外排转运蛋白，其在肠上皮细胞、肾小管上皮细胞刷缘、血脑屏障的毛细血管内皮细胞等组织中进行表达。它会干扰口服药物的吸收和传递，并增强肾脏和胆汁的排泄。脂质处方中无药物活性 的表面活性剂可抑制P-gp活性，减少药物进入细胞后的外排。
图5. 加入Labrasol后，紫杉醇在大鼠回肠上的吸收（M-S）与外排（S-M）[5]
5、增加淋巴系统转运
当具有不饱和键的长链脂质辅料进入体内，其可以刺激乳糜微粒分泌，增加药物通过淋巴系统转运吸收，减少肝脏首过效应。
图6. 卤泛曲林溶解于不同脂质材料后，大鼠淋巴系统药物累计量[6]
LCT=长链脂质材料， MCT=中链脂质材料， SCT=短链脂质材料
参考文献：
1. Pharmaceutical excipients inhibit cytochrome P450 activity in cell free systems and after systemic administration, Eur J Pharm Biopharm. 2008 Sep;70(1):279-88
2. Sodium Oleate-Based Nanoemulsion Enhances Oral Absorption of Chrysin through Inhibition of UGT-Mediated Metabolism[J]. Molecular Pharmaceutics,2016:acs.molpharmaceut.6b00851.
3. Labrasol® is an efficacious intestinal permeation enhancer across rat intestine: Ex vivo and in vivo rat studies[J]. Journal of Controlled Release, 2019, 310: 115-126
4. Enhancing mechanism of Labrasol on intestinal membrane permeability of the hydrophilic drug gentamicin sulfate[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2006, 64(1):0-91
5. Labrasol对p-糖蛋白底物紫杉醇经肠黏膜透过性的影响，《中国医院药学杂志》，2009年第8期，617-620
6. Caliph, S. M., Charman, W. N., & Porter, C. J. (2000). Effect of short‐, medium‐, and long‐chain fatty acid‐based vehicles on the absolute oral bioavailability and intestinal lymphatic transport of halofantrine and assessment of mass balance in lymph‐cannulated and non‐cannulated rats. Journal of pharmaceutical sciences, 89(8), 1073-1084.
文章转载嘉法狮公众号，原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/wNKjA3reAa2zgbSWFxDXRA
