【孤儿药】利奥西呱片专利期即满

利奥西呱是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶（soluable guanylate cyclase，sGC）激动剂，用于治疗肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）症，被欧盟授予“孤儿药”地位。

01作用原理
肺动脉高压是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡[1]。

 NO-sGC-cGMP（一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷）是影响肺动脉高压的重要通路：生理状态下，NO是产生于内皮细胞的生物信使，与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）结合后，催化三磷酸鸟苷（GTP）成为环磷酸鸟苷（cGMP）。cGMP对血管平滑肌细胞的调控发挥重要作用，包括舒张血管、抗纤维化、抗炎症和抑制平滑肌细胞过度增殖。而肺动脉高压患者中，内皮功能障碍，内源性NO减少，cGMP合成减少，无法发挥正常作用。而且随着疾病进展，肺动脉高压患者体内NO水平逐渐降低。

利奥西呱具有独特的双重激活sGC机制，其作用效果不依赖于体内NO水平，可单独或与NO协同提高血浆中的cGMP水平，引起血管舒张和抗重塑作用，改善患者运动耐量、血流动力学、心功能分级，降低NT-proBNP水平，降低临床恶化事件发生率[1]。

02上市情况
国外上市情况[2]

利奥西呱片，商品名“Adempas”，拜尔生产，规格分别为0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg。

2013年9月23日在加拿大上市。
2013年10月08日在美国上市。
2013年11月22日在瑞士上市。
2013年12月27日在智利上市。
2014年1月17日在日本上市。

用于治疗：
1）肺动脉高压（PAH）成人患者
2）用于不能手术或手术后持续性、复发性慢性阻塞性肺动脉高压（CTEPH）的成人患者
在欧盟，Adempas是首个也是唯一获批用于CTEPH的治疗药物，被授予Adempas孤儿药地位。

国内上市情况
Adempas于2018年9月在中国上市。

03专利情况
经查询，该品种专利2023年到期。

04国内研发情况

目前，国内制药企业没有该品种获批上市，2016年仅有三家企业按3.1类新药申报并获批临床。

目前仅有齐鲁制药申报BE试验。

05医保情况
Adempas已进入国家医保目录，为全国医保乙类品种。

06销售额

通过查询拜尔公司年报[3]，得到近5年Adempas的销售数据，Adempas连续5年被拜耳公司评价为公司内部最畅销的药物之一，销售额呈逐年上涨趋势，2020年全球销售额达到6.28亿欧元，详见下图

07工艺及处方情况

经查询欧盟EMA药品数据库，可以看到Adempas采用的制剂工艺为湿法制粒工艺[2]，详见下图：

经查询FDA，我们可以得到Adempas的处方，如下：

经查询EMC，可以看到交联聚维酮所用型号为type B。

综上，将Adempas处方分析如下

*另有处方完整信息，欢迎来电/函咨询。

08天润药业一站式服务推荐

原料
登记状态为“A”，天润药业与印度、欧洲各大原料药生产商均有合作，如有原料药需求，欢迎咨询。

微晶纤维素、羟丙甲纤维素-推荐瑞登梅尔（JRS）品牌
常用型号登记状态均为“A”，德国JRS具有多种型号的微晶纤维素，能满足各种制剂工艺的需求；另外，JRS常州工厂所生产的微晶纤维素101/102，已激活，可提供多种选择。
羟丙甲纤维素也是JRS的明星产品，有多种型号（黏度）可供选择，登记状态为I。

乳糖一水合物-推荐美剂乐（Meggle）品牌
根据Adempas工艺，可以考虑采用研磨乳糖作为湿法工艺的开发，推荐GranuLac 200，登记状态为“A”；亦可以考虑采用喷雾干燥乳糖/颗粒乳糖作为粉末直压工艺的开发，推荐FlowLac100/Tablettose 80，登记状态均为A状态。
德国美剂乐，可以提供专业化的乳糖系列产品，包括研磨、颗粒、喷雾干燥等工艺在内的产品线，以满足制剂研发人员的各项需求。

交联聚维酮-推荐重庆斯泰克（SSP）品牌
登记状态为“A”，根据EMC查询到的处方信息，推荐XL-10型号。重庆斯泰克瑞登梅尔材料技术有限公司，为原重庆斯泰克材料技术有限公司与德国JRS的合资企业，从事专业的聚维酮系列产品的生产。

硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠-推荐默克（MERCK）品牌
生产商为有300多年历史的制药企业——德国默克，默克的辅料品质和文件支持能帮助您提高研发效率。

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包装材料-推荐德国科佩（KP）
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总结
该品种在欧洲被批准为孤儿药，专利期即满，且国内未有仿制药获批，被拜尔公司连续五年评为最畅销的品种之一，可以考虑开展研究工作。

参考文献：
1、中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）
2、Adempas：EPAR-Public assessment report
3、拜尔年报
4、FDA
5、EMC
6、CDE