立项推荐丨依折麦布处方探讨
胆固醇酰基转移酶(ACAT)在体内促使胆固醇向胆固醇酯转化，对胆固醇的吸收、极低密度脂蛋白（VLDL）的形成以及胆固醇的蓄积起着关键性作用，故其抑制剂一直被研究开发。依折麦布属于首创型的选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠黏膜的刷状缘，特异性结合于肠黏膜上NPC1L1转运蛋白，选择性抑制外源性胆固醇的吸收。
△依折麦布与转运蛋白的作用以及代谢位置示意图依折麦布的体内分布主要局限于小肠和肝脏，在循环系统中药物暴露量极低，无全身蓄积作用。而且依折麦布不通过CYP450酶系代谢，所以与大部分药物，特别是心血管疾病的常用药物，如他汀类、胺碘酮、地高辛、华法林、氯吡格雷等不会产生药物之间的相互作用，与多种药物合用不产生相互影响。而且依折麦布用于老年人、肾病患者和轻度肝损害等特殊患者也无需调整剂量。这一药理学特性给依折麦布带来了良好的安全性和耐受性。
△依折麦布葡萄糖醛酸结合反应依折麦布具有长半衰期，与反复进入肝肠循环有关。依折麦布口服后可迅速以原型进入肠粘膜上皮细胞，并代谢为药理活性更强的依折麦布-葡萄糖醛酸结合物而发挥药理学效应。而后与少量原药通过门静脉吸收进入肝脏，原药在肝脏中进一步代谢形成依折麦布-葡萄糖醛酸结合物。
代谢产物随胆汁重新回到肠腔，在肠腔中发生脱葡萄糖醛酸化后转变为原药，再次吸收。如此反复进入肝肠循环，不断作用于NPC1L1靶点，因此半衰期长达22小时。市场情况依折麦布2002年上市，2004年的全球销售额即突破10亿美元，迅速成为重磅炸弹级别药物，2007年又成功突破20亿美元。不过近些年依折麦布的销售额均在25亿美元左右，变动不大，据汤森路透预测，随着专利的到期，2018年后该品种的年销售额将降低至10亿美元以下。
产品信息依折麦布结构式：
依折麦布单方制剂：
处方：API、交联羧甲纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠（SDS）和硬脂酸镁。
天润药业是上述物料厂家的国内合作供应商，可以为您提供高品质的药用原料、辅料、包材及技术服务，助力研发项目顺利开展，提前丰收。依折麦布原料天润药业可以为您提供印度知名企业生产的依折麦布原料药，天润药业与印度各大原料药生产商均有合作，如有其他原料药需求，欢迎咨询。2、重要辅料、包材辅料1：乳糖，生产商为德国美剂乐，已成功地为国内多个厂家进行了产品申报，CDE登记号状态为“A”。辅料2：微晶纤维素，JRS的微晶纤维素，商品名VIVAPUR，已有关联登记（F20180000257），状态为“A”。其地产化常州工厂的微晶纤维素也可以作为备选，已有关联登记号（F20200000029） 。状态为 “A”，也已激活。辅料3：聚维酮，生产商是重庆斯泰克（SSP），SSP为中德合资药用辅料企业（重庆斯泰克和德国JRS合资），聚维酮登记状态为“A”。辅料4：交联羧甲纤维素钠，生产商为德国JRS。状态为“A”。德国JRS集团创建于 1878 年，拥有143年的历史，致力于研究、开发和生产以植物为原料的高品质有机纤维。辅料5、6：十二烷基硫酸钠（SDS）和硬脂酸镁，生产商均为有300多年历史的制药企业——德国默克，默克的辅料品质和文件支持能帮助您提高效率。包材7：聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯固体药用复合硬片，生产商为德国科佩集团，科佩是全球领先的用于制药、医疗设备、食品、电子和多用途热成型包装以及印刷和特种应用的薄膜制造商。多年来，科佩拥有业内最尖端的压延、挤出、涂层、复合、拉伸和印刷技术。科佩的设施已进行了ISO注册，并且所有产品均在最严苛的cGMP和BRC／IoP标准体系监督下的控制环境下完成生产。
依折麦布复方制剂：
依折麦布10mg/辛伐他汀20mg多项研究证实，依折麦布与小低剂量他汀类药物联用降低LDL-C的疗效，等同于单独应用该他汀大剂量该他汀的作用[1,2]专利：在美国，依折麦布的化合物产品专利US-05846966，2014年3月到期，相应的US-05767115和US-05767115也将在2017年4月到期。而在我国，化合物专利方面，先灵葆雅的CN94193466.7 (1994.9.14)，“用作为降低血中胆固醇剂的羟基-取代的氮杂环丁烷酮类化合物”保护了依折麦布的化学结构；晶型专利方面，申请号200580047252.9提出了晶型A、B两种晶型的制备方法，（200880007504.9 /201110171600.0）其晶型保护了使用钯催化剂的氢转移还原方法、不对称还原的方法、晶型S的制备方法等。制剂方面，申请号200980147518.5，保护了干法制粒的固体制剂方法，200980105599.2保护了一种共熔-挤出的固体制剂方法；组合物方面，申请号03817844.3提出了含有胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和一种稳定剂的组合物，200780007835.8和201080010596.3保护了相关组合物及其制备方法。申报情况获得批件情况： 
申报信息：国内对于依折麦布的申报主要是依折麦布片单方及其复方制剂，对于依折麦布片的申报，除批准的原研进口外，江苏豪森、南京柯菲平盛辉、南京先声东元制药、重庆华邦、扬子江药业、石药集团等均拿到了临床批件；
除了单方片剂外，申报依折麦布辛伐他汀片的企业相对也较多，除进口外批临床的有中国医学科学院阜外心血管病医院、江苏豪森、南京先声东元制药、重庆华邦、齐鲁制药、浙江华海、广州南新制药等。综上所述，天润可以为您提供全球高品质药用原料、辅料、包材及技术服务，如有对依折麦布项目感兴趣的同仁，欢迎试用、洽谈、合作！参考文献：1．Davidson MH,McGarry T, Bettis R, Melani L, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatinin patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol,2002;40:2125～21342．Melani L, MillsR, Hassman D, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patientswith primary hypercholesterolemia: aprospective, randomized,double-blind trial. Eur Heart J,2003;24:717～728
