【重磅】克立硼罗软膏处方工艺探讨
皮肤病对患者工作、生活的困扰无处不在，而特应性皮炎（atopic dermatitis,AD）具有的“慢性、复发性、炎症性”特征，使得大多数特应性皮炎患者生活质量“雪上加霜”。而且AD常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，所以也被认为是一种系统性疾病。
在世界范国内，高达10%的成人和20%的儿童患有特应性皮炎。随着生活方式和环境的改变，近10余年间中国特应性皮炎的患病率不断升高，受累及的人群涉及各年龄段。中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)指出，我国12个城市1-7岁儿童特应性皮炎患病率达到12.94%，1-12月龄儿特应性皮炎患病率达30.48%。【1】
特应性皮炎的治疗现状
轻度特应性皮炎患者一般皮损面积小，治疗主要以外用药为主。目前我国外用药主要有外用糖皮质激素类和钙调磷酸酶抑制剂类。不过激素治疗存在一定的不良反应，很多人“谈激素色变”，而且在面部、皱褶部等一些特殊部位也不适合长期使用激素，这样的局面使得AD治疗上存在着巨大的需求空白。
克立硼罗——AD患者福音
其实早在2016年12月14日，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准一种100%非激素类局部处方药上市——EUCRISA （crisaborole，克立硼罗，2%软膏剂）。EUCRISA是由Anacor制药公司(现被Pfizer收购)研发的一种新型非甾类磷酸二酯酶4 (PDE-4)抑制剂。克立硼罗软膏规格为60g/管，性状为白或灰白色软膏，适用于3个月及以上患者的轻度至中度特应性皮炎（AD）的治疗，是美国第一个也是唯一一个适用于年龄低至3个月轻中度AD儿童患者的100%非激素类局部处方药。
克立硼罗药物的优势
克立硼罗最大的优点就在于，它是一种小分子的非激素类药物，可以做到治疗效果和舒适度二合一，甚至对有些患者来说几乎没有副作用。是首个进入临床急需新药名单的皮科外用药。可以说克立硼罗的上市填补了中国儿童和成人特应性皮炎的治疗需求，打破了10多年来外用非激素抗炎领域无新产品的现状，具有划时代的意义。
处方分析：
天润能为你带来什么？
1、原料药
虽然克立硼罗效果很好，但国内目前均无厂家获得该原料药的备案登记号。天润药业可以提供印度熙德隆(Hetero)生产的该API。天润药业是熙德隆在国内的主要代理商，负责Hetero在中国的市场销售以及技术推广。
2、辅料
辅料1：单双硬脂酸甘油酯，符合2020版中国药典，US-DMF为9052，中国CDE备案登记信息为：
单双硬脂酸甘油酯，商品名为GELEOL MONO AND DIGLYCERIDES NF，生产商为法国嘉法狮。嘉法狮是世界上功能性脂质辅料和脂质技术的革新者和领导者，成立于1880年，总部位于法国里昂Saint Priest，每年投入总收入的25%用于技术创新和新产品研发。
法国嘉法狮在外用制剂方面经验十分丰富，由专门的高级技术工程师配合客户设计外用制剂配方，并能为客户提供技术指导；嘉法狮中国区上海应用实验室能配合客户做外用制剂前期配方开发。
GeleolTM 作为具有温和表面活性的非离子型脂质辅料，对传统制剂具有稳定作用，它在乳剂中起助乳化剂作用，或在软膏中起增稠剂作用。GeleolTM 中脂肪酸和甘油酯的配比经过严格控制，以达到一致的组成和熔化特性。该处方中单甘脂的选择是很关键的，技术上，均质和均质温度，以及均质后冷却的配合是很重要的。
辅料2：依地酸二钠，中国CDE备案登记信息为：
依地酸二钠，货号为108421，137004。生产商为德国默克，默克同时可以提供丁基羟基甲苯（BHT），丙二醇(符合Ph Eur,BP,USP)。默克集团是生命科学领域的领头羊，提供在生物技术和药物治疗研究，开发和生产方面的服务和解决方案。依地酸二钠主要作为螯合剂广泛应用于液体与半固体制剂中，包括注射剂。
3、全维度的解决方案
天润药业是法国嘉法狮和德国默克集团的授权代理商，天润药业在国内首家提出“一站式服务”的模式，为客户提供药用原料、辅料、包装材料及工艺技术。致力于为客户从立项、研发到量产提供全维度的解决方案。
技术建议
白凡士林作为主要基质，是外用半固体尤其是软膏中最常用的辅料，由于白凡士林的熔点接近室温，熔程很宽，导致凡士林在室温波动下软硬程度会有很大的变动，所以会出现有些软管冬天挤不出来，夏天淌出来的情况，同时不同厂家的凡士林，差别也很大。解决软硬程度随温度变化而变化过大的问题，建议降低白凡士林的用量，提高GeleolTM 用量，用固体石蜡和液体石蜡来调节软硬程度，是比较好的选择。
克立硼罗软膏在国内暂无已申报的制药企业，如何让该产品在国内研发上市，让更多特应性皮炎患者生活质量得以提升，天润愿意做这样的助力者，致力于为客户从立项、研发到量产提供全维度的解决方案，推动中国的制药行业持续创新与发展。
