摘要
研究各种因素,以提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。由于口服给药易于吸收药物,因此口服给药是最优选择的、广泛的给药途径。药物溶出速度慢导致药物吸收不完全。
目前已有微粉化、固体分散体、助溶、共沉淀、使用表面活性剂、超声结晶、减小粒径、微乳、纳米混悬液、低温技术等方法提高水难溶性药物的溶解性。
本综述讨论了提高药物吸收和生物利用度的技术及专利(专利部分未翻译)。
介绍
口服给药方便、易吸收,是最常见和优先选择的给药途径。口服固体剂型(如片剂、胶囊)后,在吸收前药物先在胃肠液中溶出。对于难溶性药物,生物利用度受溶出度限制,难溶性药物剂型开发时遇到许多困难。
药物的疗效取决于API的溶解度。溶解度有定性溶解度和定量溶解度。定量溶解度定义为在特定温度下饱和溶液中溶质的浓度。定性溶解度定义为两种物质相互作用生成的均匀的分子分散体系。
药物从固体剂型中吸收通常有两种方式:
?药物在体内溶出生成溶液
?溶解的药物通过胃肠道粘膜转运
生物药剂学分类系统是根据药物的溶解度和渗透性高低进行分类。许多难溶性药物分为Ⅱ类和Ⅳ类。溶出度是口服药物吸收的限速步骤,因此提高药物溶出度以实现疗效最大化。在研究增溶技术之前,应该了解溶出过程。在溶出过程中,API进入溶液,药物溶解度与溶出速度成正比。根据 Noyes-Whitney 方程可知溶解度是确定药物吸收、溶解速率和生物利用度的重要因素。通常改变颗粒大小、溶解度、润湿性、络合形式、多晶型等影响溶出速度的因素提高难溶性药物的溶解性。
药物的水溶性是评估口服难溶性药物生物利用度的关键因素。在不改变分子结构的前提下,通过提高药物的水溶性的技术来改变亲脂性药物(难溶性药物)的溶出曲线。采用减小粒径、固体分散体、改变晶型、脂质制剂、改变pH、与表面活性剂相关的剂型改变溶出曲线。通常使用水溶性赋形剂(如碳水化合物、表面活性剂)、超级崩解剂和聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、甘露醇)等提高难溶性药物的溶解性。
增大溶解度的重要性
溶解度是实现在体循环中药物发挥药理作用的优选浓度的重要因素之一。
水溶性差的药物通常采取高剂量方案来影响口服给药后的血药浓度。
水溶性差是新化合物以及仿制药研究、开发过程中遇到的主要问题。
对于口服药物,溶解度是药物达到体内发挥药理作用浓度的限制因素。
水是液体制剂的极佳溶剂。大多数药物(如弱酸性或弱碱性)药物水溶性差。
水溶性差且吸收缓慢的药物能导致胃肠道粘膜毒性、生物利用度的变异性。
增大溶解度的技术1
表面活性剂:
使用表面活性剂增加药物溶解度。表面活性剂提高药物的润湿性,从而增加溶出介质在药物固体颗粒中渗透性。使用一系列助溶剂和表面活性剂对难溶性药物进行研究,发现离子型表面活性剂的增溶效果优于其他表面活性剂。
在大多数情况下,阴离子型表面活性剂(eg:十二烷基硫酸钠)的增溶效果优于阳离子型表面活性剂(eg:十六烷基甲基溴化铵)。
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混合物:
将不同比例的药物与合适的聚合物混合研磨1 h,将混合物过80目筛筛分,并在有熔融 NaCl 的干燥器中储存。
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捏合法:
将不同比例的药物与合适的聚合物混合,加入少量溶剂研磨制备浆料。然后将药物缓慢加至浆料中,边加边搅拌。将制备的浆液在25℃下自然干燥24 h。过80目筛筛分,将其放置在有熔融NaCl的干燥器中储存。
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共沉淀法:
将药物与合适的聚合物以不同摩尔比混合,在室温条件下溶解于溶剂和蒸馏水中,室温搅拌混合物1 h,并蒸发溶剂。将获得的结晶性粉末沉淀物通过 80 目筛粉碎过筛,并储存在干燥器中。
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潜溶剂:
有机溶剂与水混合性溶剂用于增强水不溶性药物的水溶性。水和可溶于水的溶剂形成潜溶剂的溶液。PEG 300、乙醇、丙二醇是用于制备潜溶剂的一些溶剂。
例如:使用含5~40%聚乙二醇6000的二元固体体系增大美洛昔康的溶解度和溶出度。潜溶剂增强难溶性化合物的溶解度是水中溶解度的几千倍。许多不同处方中应用了潜溶剂,且利用度较高。由于潜溶使用表面活性剂具有刺激性,因此潜溶主要用于胃肠外给药。许多潜溶剂毒性低,潜溶剂对非极性药物增溶能力强,用于胃肠外给药的低毒潜溶剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇。
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固体分散体:
为了增大药物在剂型中的吸收、溶出、治疗效果,广泛使用固体分散体技术。固体分散体是将一种或多种活性(疏水性)药物分布在固体状态下无活性载体或基质(亲水性)中的分散系统。固体分散体含有至少两种不同组分(通常为疏水性药物和亲水性基质)组成的固体形式,基质可以是无定形态或结晶型,药物以无定形态颗粒或结晶型颗粒被隔离存在。常用固体分散体溶剂包括甲醇、水、乙醇、DMSO、氯仿、醋酸。
常用的固体分散体亲水性载体如:
第一代载体:结晶载体:有机酸、尿素、糖。
第二代载体:全合成聚合物:包括 PEG、PVP、聚甲基丙烯酸酯;天然聚合物:主要是纤维素衍生物,例如 HPMC、HPC或纤维素衍生物(环糊精)。
第三代载体:表面活性自乳化载体:吐温80、泊洛沙姆408、月桂酸聚乙二醇甘油酯44/14。
固体分散体可以通过下面的方法制备:
融合法(熔融法):由 Sekiguchi 和 Obi 提出,包括制备药物和水溶性载体的物理混合物,加热使混合物熔融,然后将溶融的混合物在冰浴中搅拌使快速固化,最终将固体粉碎过筛。当药物或载体中的几种物质在高温熔融状态下分解或挥发时,可以将混合物置于密封容器中加热或在真空条件下亦或惰性气体(如:氮气)中熔融,防止载体或药物氧化降解。
熔融挤出法:该法类似于熔融法,将药物、聚合物混合物置于双螺杆挤出机中挤出,该法将药物包埋在聚合物中,形成复合药物产品。药物与载体混合后熔融,然后将挤出物制成片剂、丸、颗粒、片剂等。
溶剂蒸发法:第一步将载体、药物混合物溶于常见溶剂中;第二步去除溶剂形成固体分散体。将产品适当粉碎过筛筛分。溶剂蒸发法能够在高度水溶性载体(如聚乙烯吡咯烷酮)中生成极度亲油性药物的固溶体。采用溶剂蒸发法制备固体分散体要求药物和载体均能够溶于溶剂。
熔融溶剂法:将药物溶解在适当溶剂中,然后将溶液直接包进熔融的聚乙二醇中,蒸发溶剂直到留下透明无溶剂的膜。将膜干燥至恒重。某些特定溶剂或溶解的药物可能不与熔融聚合物混溶,固体分散体使用溶剂影响药物的多晶型。
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超声结晶:
超声结晶技术用于增加疏水性药物的溶解度和溶出度,采用反溶剂和液体溶剂对难溶药物重结晶,通过超声波降低药物粒径。超声结晶特征频率范围 20-100 kHz 诱导结晶。大多数在 20 kHz-5 MHz 范围进行超声结晶,并有望利用此技术找到具有高稳定性多孔的无定形晶型。
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超临界流体法:
超临界流体法能够将药物微粉化至亚微米级别。超临界流体是温度和压力大于临界压力(Tp)和临界温度(Tc)的流体。在接近临界温度时,超临界流体是可以高度压缩的,允许适度的压力变化,以改变其传质特性。
药物溶解在超临界流体中可以显著降低重结晶的粒度。水和二氧化碳是最常用的超临界流体。利用超临界流体可以获得粒径在5-2000 nm纳米颗粒悬浮液。如:通过超临界流体处理水蛭素,增大了其在HPMC溶液中的水溶性。
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助溶剂:
助溶剂指通过加入添加剂增加不溶性或微溶性药物在水中的溶解度。助溶剂与药物之间发生络合、分子缔合等相互作用增加难溶性药物的溶解度。
助溶剂有苯甲酸钠、尿素、乙酸钠等。助溶剂可用于增加许多不同类别的药物的溶解度,如抗病毒药、解热药物、抗肿瘤药物、抗炎药、镇痛药。应用助溶剂增加核黄素、尼美舒利、硝苯地平、黄嘌呤衍生物(咖啡因、茶碱)的溶解度。
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减小粒径:
药物的溶解度通常与粒径有关。粒径变小,比表面积增大,较大的比表面积增加药物与溶剂相互作用而增加溶解度。
有两种方法减小粒径:粉碎与喷雾干燥
常规减小粒径的方法如粉碎、喷雾干燥,依靠机械应力粉碎药物,可重现并且能够有效增大溶解度。然而研磨等所需要的机械力可产生大量物理应力可能导致药物降解。粉碎和喷雾干燥时可能产生热量可引起热敏药物或稳定性差的药物降解。利用传统方法可能不能将几乎不溶的药物的溶解度提高至所需要的水平。
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微粉化
微粉化通过增加药物的表面积增大药物溶出速度,不会增加平衡溶解度。通过转子定子胶体磨、磨粉机等技术可以实现药物微粉化。微粉化不改变药物的饱和溶解度,因此微粉化不适用于高剂量的药物。
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微乳:
微乳是热力学稳定的液体溶剂,微乳为内相、外相、表面活性剂和辅助表面活性剂四种组分的体系。非离子表面活性剂如油酸聚乙二醇甘油酯和吐温,具有较高的亲水亲油平衡值,用于制备油包水乳滴。
制备微乳使用水浴、搅拌棒、容量瓶和匀浆器等设备。微乳是热力学稳定的含油的半透明系统,亲水性溶剂和亲水性表面活性剂溶于难溶性药物中。
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纳米混悬剂:
纳米混悬剂是由纳米级别药物颗粒组成的双相稳定系统,用于局部或口服给药或肺部和肠胃外给药。纳米混悬液应用于不溶于油相和水相的难溶性药物。
在纳米混悬液中,药物粒径小于1 μm,粒度在200~600 nm之间。高压均质化、介质研磨(纳米晶)、沉淀和高压均质技术连用及非水介质中高压均质等技术可用于制备纳米混悬液。
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沉淀技术:
将药物溶于溶剂中,然后加入到非溶剂中沉淀析出晶体。通过沉淀技术制备萘普生、达那唑的纳米混悬液,来提高溶出速度和口服生物利用度。
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介质研磨(纳米晶和纳米系统):
通过高剪切介质研磨机,制备纳米混悬液。将水、研磨介质和药物放进研磨室,在非常高的剪切速率下研磨(至少2-7天,室温)。研磨介质由氧化锆或高度交联的聚乙烯树脂或玻璃组成。
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低温技术:
低温技术在非常低的温度下制备具有高空隙率的纳米结构无定形药物颗粒来提高药物溶出速度。低温技术通过注射装置,喷嘴位于液面之上或液面之下,低温液体(N2、O2、氢氟烷烃和有机溶剂),处理后通过喷雾冷冻干燥、真空冷冻干燥、大气冷冻干燥、冻干等方法干燥得到干粉。
以上通过增加药物溶解度以提到药物生物利用度的方法,仅供学习和交流之用,如有翻译不当之处,敬请批评指正。
参考文献略
原文名称:Poorly Water Soluble Drugs: Change in Solubility for Improved Dissolution Characteristics a Review;作者:Balvinder Dhillon ect.;出版杂志:Global Journal of Pharmacology
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