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发布者：国际药物制剂网 发表时间： 2017/5/2 10:24:19
李战 中国药科大学产业教授 江苏省医药研发行业协会常务理事
按照我国的原料药批准文号管理制度,一个批准文号只能对应一个<质量标准>及一个<生产工艺规程>,而这个工艺规程的管理非常严格,变更相应参数需要补充申请,这个补充申请需要一个漫长的审评过程。
然而,不同的制剂厂家可能会因为生产设备型号、原理、制备工艺处方、对口服或注射级别的要求不同等诸多因素导致API的质量层次、理化性质、杂质要求、晶型、粒度、粒径分布等指标不同,批准文号制“一个文号一个固定的工艺规程”,其“变更困难、不能一对多”的现况已无法满足制剂需求,造成大量真实生产工艺与注册申报工艺不一致的现象。
近来,国家开始进行工艺核查,大量的不一致状况会浮出水面,如果仍按原来的管理方式,无论制剂企业还是原辅料生产企业都将面临窘境。因而,呼吁DMF制度早日推行的同时,GMP的管理也应顺应规律,不可生搬硬套!
保障一致性评价和工艺核查
我国药品注册历经“地标升部标”阶段、“抢仿”国外已上市中国未上市的产品阶段。目前,已基本形成医药工业生产和质量保证体系,现有活跃状态的批准文号有约数万个,基本满足了广大患者的常规用药需求。但是,也存在部分产品质量与国外原研制剂有质量或疗效差异的情况,为此,2016年开始,国家食品药品监督管理总局重新启动药物一致性评价以及生产工艺核查工作。
如前所述,一致性评价中,不同制剂厂对原料、辅料的晶型、粒度等相关特性的要求各不相同,加之随着材料科学、制药机械、化学工业的发展进步,原料药及制剂的生产工艺可能会随着企业对收率提高、环保要求、成本控制等考虑,对溶剂套用、设备改进、反应条件改进等,提出在保证安全、质量条件下灵活变更的要求。
对不同类型、不同安全级别的变更可随时申报备案或审评,对于微小的不影响质量或安全性的变更由提供者经过评估认定符合有关变更指导原则后,可以在DMF的“年度报告”中加以说明,那么,工艺核查工作中出现的一个原料药对应不同制剂厂“一对多”的不同理化性质要求的问题则可以迎刃而解,对于已经做出的变更出于各种原因没有报备的“注册申报工艺与真实生产工艺不一致”现状,也可以通过DMF指引一条合理出路,起到既堵又疏的政策作用。
避免原料药文号收购垄断
在API也实行批准文号管理制度下,由于历史的原因,一个品种往往有多个批准文号。行政审批赋予了生产技术之外的无形价值,故而即使并未正常生产的“僵尸批文”也具有无形资产价值,有随时启用的可能性。有些厂商大量收购这些暂时弃置的批文,使全国范围内的有效参与竟争批文仅剩一、二家,从而控制价格,形成垄断!
2011年山东某企业垄断了异丙嗪原料供应、2017年2月武汉某企业垄断了水杨酸甲酯原料均被调查和处罚,仅靠处罚是遏制不了垄断的。近期,众多原料药价格大幅上涨已成蔓延之势,许多原料药价格涨幅高达10倍以上,触目惊心!价格上涨造成制剂成本上升,有的产品被迫停产,常州制药厂的利血平就因此断货。
DMF制度不需要行政批准,API生产者只需按照GMP要求生产、按规范操作,大大降低了准入门槛,自由竞争的环境便可形成,竞争会促进价格下降,竞争更能促进质量提升!这样的促进是企业自发的,主动的,是有利益驱动的,而不是行政要求。
明确政府和企业责任
“谁提供,谁负责”这是商业社会的一个基本准则。国际上普遍的做法是:API和辅料包材同属于制剂成品制备过程中的原材料,并不将其认定为“药”,大多数国家并不对其发放批准文号,甚至对其进行质量“背书”,批准文号制让政府承担了原本企业应该承担的部分责任。
政府应当不断简政放权,让市场发挥更重要的调节作用。而按DMF的规定,制剂企业更应当担负起对原辅材料把关、审计、审核的责任,必要时还可以引入第三方审计认证,在研发过程中即介入,对原辅材料、包材的延伸研究,对其关键质量属性提出内控质量标准,确保这些理化性质等属性能满足终产品的质量要求,以掌握其生产过程中的关键工艺控制参数与终产品关键质量属性之间的响应关系。
对于制剂企业提出的特殊要求,引发API生产工艺规程的变化,可以及时向国家食品药品监管部门提交变更备案说明。由是,政府的责任是维护一个公平、严谨、适度保护的竞争环境,企业对产品的质量承担责任!
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