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现有体外溶出方法的由来和作用是为同一药品不同生产批次提供质控,而非预测不同药品间的生物等效性(BE) 。研发具有 BE 预测性的溶出方法是 FDA 积极支持的科学探索。
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良好的 BE 设计应基于对药品作用机制和特性、法规要求及其科学理性的考量、及统计学方法功效和适用条件等的深入和系统性的了解。
2017 年 4 月 10-11 日,由北京大学药物信息与工程研究中心与上海东富龙科技公司合作举办中美生物等效性会议,来自国内外监管机构,制药企业,合同研究机构,临床试验基地及高等院校等400多人参加了会议。
BE 近年来被应用于解决药品研发和监管中遇到的多项问题,其中包括仿制药的研发和审评,新药临床阶段的变更桥接等。美国 FDA 药品中心主任 Janet Woodcock 医师在专著的序言中说“仿制药成功传奇的核心是科学可靠的生物等效性标准”。专著主编余煊强博士和其中的两位作者孙笃新博士和杨永胜博士,BCS 分类创建人、美国密歇根大学教授 Gordon Amidon 博士,国家食药总局药品审评中心统计与临床药理学部负责人杨进波博士及魏春敏博士,及药明康德的方忻平博士分别围绕 BE 的科学理念,监管导向及国际最新研究进展作了报告,专著的共同主编李冰博士和前国家食药总局药品审评中心审评师张玉琥参与了讨论,内容涵盖:
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特殊药品 BE 试验方案设计;
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体内外相关性及溶出方法与 BE 关系的研究进展;
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生物样本分析及数据管理;
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审评考量及申报缺陷。
余煊强博士首先通过回顾美国仿制药和生物等效性理念的发展历史,清晰的勾勒出 BE 判定规则的演进历程,指明了生物等效性未来的监管方向。并谈了 FDA 对高变异药物,窄治疗窗药物的 BE 试验设计的思考,解答了业界对这类问题的普遍关注,详细阐述了以临床为导向的部分曲线下面积用于证明缓控释药品生物等效性的方法。
Gordon Amidon 博士的 BCS 分类理论为高溶解度药物的 BE 豁免提供了科学基础。此次他带来了对体内外相关性的最新理解,指出了现有溶出方法对 BE 不具有预测性、以及研发具有预测性溶出方法的可行性和重要性。
杨进波博士分析了我国 BE 审评的历史与现状,全面概括了 BE 试验在设计,临床管理,生物样本分析,现场核查,释药机制影响,特殊问题处理,数据管理与报告,统计,伦理与受试者保护九个方面存在的问题和审评判定原则。
孙笃新博士以美沙拉嗪口服液、三种控释制剂及布洛芬速释制剂在进食和空腹状态为例,向业界呈现了在人体胃肠道不同区域直接测量和比较其体内溶出情况,及通过比较药品的粪便残留来研究生物等效性的方法。他还全面系统的介绍了药物基因组学研究在 BE 研究中的运用,复合表观速率(CAR)在缓控释和局部作用药品BE研究中的最新研究进展。以安非他酮为例,回答了在缓控释制剂研究开发中常遇到的下列问题:
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如何估算胃肠道中的体内释药?
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缓控释药品最佳体内释药时间?
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不同的释药机制放大了差异,BE 标准还适用吗?
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代谢中细胞色素(CYP)多态性与缓控释药品 PK 之间的关系?
杨永胜博士以 3 个有代表性的药物司维拉姆、万古霉素、利福昔明为例,详细阐述了胃肠道局部作用药物试验设计和评价方法,及万古霉素 BE 标准的建立过程和利福昔明 2017 年 3 月份 BE 指南变更细节。杨永胜博士还对 FDA 审评中常见缺陷进行了系统梳理,归类为数据完整性,不良检查历史,文档资料不足,高样品重复检测率,研究开展不当等,着重强调了 BE 豁免资料中的常见缺陷。
魏春敏博士以三个详实的案例展示了 BE 试验在新药临床研究过程中规格改变、处方优化及批准后变更中的应用,对可能影响 BE 试验结果的因素进行了分析,为我国创新药研发过程中的数据桥接提供了思路。
方忻平博士从工业界角度,全面深入地对比国内外监管机构对各类生物样本分析方法的注册审评及合规检查要求,并分享了对生物样本分析中数据完整性的认识。
20 位积极参与讨论的参会者有幸获赠由余煊强博士和李冰博士签名的专著。会议得到了中国药促会、亦弘商学院和识林知识平台的支持,得到了同写意和蒲公英的媒体支持,以及艾美达医药的承办支持。
作者:识林-梧桐
