产生给大家讲一下溶出度方法学这个念头其实有十来年了。我在辉瑞和森林实验室工作的时候,发现很多试验结果的错误判断实际上是溶出度方法不对造成的。人们认为溶出度试验很简单,所以对它的研究并不很热。其实在看似简单的试验里,有很多非常重要的信息。做制剂研发的人,除了数据,还应当看看产品在溶出杯里是什么样子。
做好仿制药制剂的关键
国家局这次的审评风暴为药业带来了危机,也同时带来了商机。如何理解新的标准,成功快速申报成为各药厂最紧迫的问题。在没有人明确告知如何做的前提下怎样保证做得对,成为行业内热议的话题。我个人认为,应当换一个角度看新标准。审评机构的指导意见,是从法规出发设定的,是标准。它不能替代科学的研究。
现在很多人弄反了,不求理解,以为只要照着指导做就行了,照葫芦画瓢。如果从来没有想过为什么,或者想了,但想得不透,还是做不好的。不知道产品适用于标准的哪一部分,怎么去与审评机构讨论?据我了解,目前的CFDA已经到美国FDA学习了很多年。中检院也对各国的法规非常熟悉。现在推行新规则从审评机构的角度是准备好了。问题是企业对于申报的要求还没有理解透,需要一个过程。
另外,我在原研药厂和仿制药厂都做过,工作的方式和设计的角度差别很大。原研药想怎么做就怎么做,但求质量不计成本。在抢进度的时候,原研也有设计不科学、不完美的情况发生。但他们是老大,怎么做都可以。仿制药是在人家做好的框子里做,不知道人家怎么做的,不一样的时候会有一些麻烦。比如说,我们正在仿制的一个口服片剂,TEVA和另外一家大公司已经仿了七八年都仿不出来,就是因为不知道人家的质量标准是什么,报到FDA去,FDA不能告诉他们细节,却按照原研产品的质量标准反复提问,似乎有找不完的麻烦。如果,CFDA也照此办理的话,企业到时候会不会更抱怨呢?原研药是扔铁饼,只要远就可以了。仿制药是投篮三分球,既要远又要准。
至于辅料,总体来讲国外的辅料确实好一些,辅料的质量会对产品产生一定影响,但要因产品而异。就是说,做不出来的十个产品里也许有两三个确实是受辅料影响。最明显的是Matrix(骨架型)的控释片,因为这类片剂对辅料黏度和水化度的要求特别高。但多数情况下,国内的辅料并不一定就是产品质量不好和通不过BE原因。制剂高手应当能够根据材料设计配方的。我在美国的仿制药公司,一般使用的辅料就那几种,要求我们不管什么产品都用自己库房里有的辅料去做,尽量不引进新的铺料。
体内和体外的相关性
我也注意到有人说要用体内BE的结果去调整配方。根据体内外相关性的理论这样似乎可行,尽管会非常贵。但实际中,这样做不一定比体外研究更科学。因为体内试验的误差是非常大的,BE的误差允许15%-20%,体外溶出度的误差在10%。两者相加以后,在 25%-30%的误差范围内从三四个甚至更多的变量里找出精确配方的几率会远远低于预想的。
我们常常看到的体外体内不相关,一个很常见的原因是,体外溶出试验的设计错误,用这样的数据去推测体内结果的话,即使做完BE回来调整处方,也不会成功。
比如说,我在辉瑞的时候曾经对一个脂肪基质型胶囊和热熔挤出的产品做了溶出度方法学的研究。当时最初的溶出溶媒用的是1%的月桂酸硫酸钠,热熔挤出剂型的溶出远远高于脂肪基质胶囊。我是药学院毕业的,对人体环境考虑得比较多,认为人的体内不一定有这么强的表面活性能力,所以系统研究了表面活性剂浓度对体外溶出的影响。并且建议公司做了动物吸收试验,结果证明,原来的溶媒给出的是与BE相反的结果。2001年这个研究结果发表以后受到广泛的引用,现在的FDA指导原则里,已经不再强调漏槽条件,并且不提倡使用高浓度的表面活性剂。
汤丽娟博士1984年获中国药科大学药物制剂学硕士学位;1998年获美国费城药学院药剂学博士学位。汤博士曾先后工作于美国卡乐康、辉瑞、森林实验室、Actavis的Alpharma等公司。在卡乐康工作期间她曾经研发了肠溶包衣配方,是专利发明人之一。在Alpharma工作期间,汤博士是抗滥用控释吗啡产品的的专利发明人之一;抗老年痴呆“加兰他敏片”成功地获得FDA首仿批准和一项专利。
2010年汤博士参与组建GHL公司,并担任实验室主管和首席科学家,主导两个抗癌冻干粉针剂和七个儿童口服混悬剂的仿制研发。
