引言
口服固体制剂在体内的吸收是一个复杂的过程，受到胃肠道内容物的pH值、组成、流体力学特性和机械应力等因素的影响。溶出度试验作为模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶出的体外试验方法，不仅是制剂质量评价的重要手段，还常为体内生物等效性试验和体内外相关性研究提供信息和指导。随着研究的深入发现固体制剂的体内吸收受胃肠道机械应力以及食物的影响很大。因此，除了常规的溶出介质外，制剂在体外生物相关的溶出条件下的研究亦越发重要。
嘉法狮公司的Compritol® 888 ATO（山嵛酸甘油酯）是一款使用历史悠久的脂质辅料，其具有良好的化学惰性，HLB值为1，在释放过程中不溶胀不溶蚀，可有效地控制药物释放[1]。本试验以茶碱作为模型药物，采用山嵛酸甘油酯为脂质骨架制备缓释片，并分别研究和比较该缓释片和市售HPMC凝胶骨架片（TheoStat® L.P. 100 mg, 批号：G00405，PierreFabre Medicament，Boulogne，法国）在不同溶出条件下的释放行为。
表1：Compritol 888 ATO茶碱缓释片
工艺
先将茶碱与填充剂均匀分散于熔融的Compritol® 888 ATO中，然后按照常规工艺粉碎后加入润滑剂压片，如图1所示。
图1. 固体分散体的制备
图2. 三种不同的溶出检查装置
溶出装置
a) 简化的pH梯度法，采用USP III 装置模拟胃肠道中pH的改变
b) USP II 装置, 以pH4.5 磷酸缓冲液为介质的标准方法
c) 压力溶出装置，可模拟体内相关生物运动
表2：溶出介质[2]及测定时间
图3. pH4.5静态介质中不同茶碱缓释片的释放（USP装置II）
图4. 模拟空腹状态下中不同茶碱缓释片的释放（USP装置III）
图5. 模拟空腹状态下不同茶碱缓释片的释放（模拟体内运动的压力装置）
结果表明， Compritol888 ATO骨架茶碱缓释片在模拟空腹的胃肠道中的释放不受pH改变的影响（如图4），同时在模拟体内运动的压力溶出装置中也没有显著差异（如图5）。虽然所有片剂的释放均符合要求，但脂质处方体系的释放更加稳定，以8小时的释放量为例，不同溶出条件下HPMC骨架体系的变动范围在50%-70%之间，而Compritol 888 ATO脂质处方则稳定在60%几乎没有任何变化，受体内生物运动的影响极小。
参考文献
[1] Barakat N.S. etal., AAPS PharmSciTech 9: 931-38 (2008).
[2] Klein, S., AAPSJournal, 12 (3): 397-406 (2010)
本文章转自嘉法狮微信公众号
