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新型慢性心绞痛一线药,雷诺嗪潜力无限

背景/概述
心绞痛是冠心病中较为常见的类型。在我国,随着生活方式的改变以及生活节奏的加快,心绞痛的发病率逐年增高,目前仍呈上升趋势,已接近欧美国家水平。
目前广泛应用于缺血性心脏病的药物包括硝酸酯类、肾上腺素能受体阻滞剂、钙通道拮抗剂等,这些药物都是通过减慢心率、降低血压或削弱心脏泵血功能,从而使心脏做功减少以缓解心绞痛症状。
然而,这些药物会对已经衰弱的心脏功能产生进一步损害。因此,急需寻找其他更有效而副作用少的途径来改善心肌缺血。

雷诺嗪,作为晚钠离子电流(INa)选择性阻滞剂或者部分脂肪酸氧化酶抑制剂,与现有的抗心绞痛药不同,使用后对心率和血压无影响,能提高心绞痛患者的生活质量,有很大的市场竞争力,且是欧美畅销的心绞痛治疗药物。

02产品介绍
雷诺嗪(ranolazine)由美国Syntex(Roche)公司于20世纪80年代后期开始研发,2003年由CV Therapeutics公司(现为吉利德,Gilead Sciences公司)向美国FDA递交新药临床申请并于2003年9月通过新药临床试验评审。2006年1月27日获得FDA批准,成为近十多年来首个获准的慢性心绞痛治疗药物。并成为美国心脏病学会和美国心脏学会(ACC-AHA)推荐的慢性稳定型心绞痛治疗方案的辅助治疗药物,目前未在国内获批上市。
2013年发表的TERISA研究评估了雷诺嗪对糖尿病患者心绞痛的治疗效果,结果发现糖尿病患者应用雷诺嗪后的含服硝酸甘油用量及心绞痛发作均减少。初步研究还发现,雷诺嗪治疗组患者的胰岛素耐受明显降低。
综上可见,雷诺嗪似乎将成为糖尿病合并冠心病患者的合理治疗选择。


03市场分析

竞品:常用的标准治疗(硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂)

其作用机制主要为松弛各种平滑肌、改善心肌缺血,减低心肌耗氧量和使心率减慢心肌收缩力减弱,从而缓解心绞痛的症状,但是其发挥功能的同时,会对已经衰竭的心脏产生进一步的损害。


竞品:新兴的抗心绞痛治疗
根据英国国家医疗卫生与临床优选研究所(NICE)指南修改的新型抗心绞痛药物治疗流程(图a)及慢性心绞痛治疗和管理的个体化框架(图b),显示新兴的抗心绞痛治疗药物不失为一个很好的治疗药物。
新兴的抗心绞痛治疗药物主要有伊伐布雷定,尼可地尔,曲美他嗪,雷诺嗪等(图c)。

图a

图b

图c

04市场销售
雷诺嗪作为美国慢性心绞痛一线用药,原研销售在专利到期前(2019年)峰值达到9.5亿美元。原研并未引进国内,其他主要的竞品(伊伐布雷定,尼可地尔,曲美他嗪)销售整体是成上升趋势。

05国内研发
目前雷诺嗪缓释片只有海思科在做上市申报,扬子江药业也刚完成BE试验,江苏卓和正进行BE,东阳光制剂在美国已经获批。

06处方介绍

雷诺嗪缓释片,500mg,1000mg(商品名:Ranexa)


图片△备注:处方来源CN1443069A,CN1211086C,CN1323664C,仅供参考

07工艺分析


从public-assessment-report的报告中可以看出其大致的工艺:制粒、将颗粒压制成片剂和片剂的薄膜包衣。
其中制粒、颗粒压片以及薄膜包衣的制备工艺,查询专利CN1211086C或者CN1323664C,可以简单了解到。

△图片来源:专利CN1211086C或者CN1323664C

该制剂的关键点主要在于pH依赖粘合剂也就是甲基丙烯酸共聚物(C型),作用是转化为类似胶乳的围绕单个雷诺嗪颗粒薄膜,其中共聚物的类型和数量以及部分中和组合物的数量控制雷诺嗪在胃pH(典型的是大约2)和肠道pH(典型的是大约5.5)范围内的含水介质中的溶解速度。
另外根据已过BE企业的专利,雷诺嗪缓释片原研制剂也有可能采用的是复杂骨架技术,即应用亲水凝胶骨架材料与 pH 依赖型聚合物,实现复杂释药控制技术。总体来说即考虑到雷诺嗪在低pH的快速释放带来的剂量倾泻风险,还要考虑经过胃和胃肠道时缓慢并持续释放的效果,在做临床等效性将有一定的考验。

08天润一站式服务
原料药-雷诺嗪 
天润能提供印度著名跨国原料供应商产的雷诺嗪原料药,晶型与原研(I 型)一致,登记状态为I。价格优势,品质可靠,供应商可支持制剂客户进行关联审评。

辅料: 氢氧化钠,硬脂酸镁
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JRS的微晶纤维素,商品名为VIVAPUR®,已有关联登记:F20180000257,状态为“A”。其地产化常州工厂的微晶纤维素也已成功激活为“A”状态,常州工厂是国内首个引进进口纤维素完整生产工序的全智能工厂,设计产能超过8000吨/年,有利于JRS更好地覆盖亚洲、大洋洲市场,最大化保障客户的供应安全。

包材-聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯(德国科佩)
德国科佩集团是全球领先的用于制药,医疗设备,食品,电子和多用途热成型包装以及印刷和特种应用的薄膜制造商。拥有业内最尖端的压延、挤出、图层、复合、拉伸和印刷技术。


小结

雷诺嗪,一种新型的通过阻滞晚钠离子电流(INa)来减少细胞内钙超载,缓解心绞痛症状的药物。相比传统药物的副作用,其更高效、低毒,适用于慢性稳定型心绞痛,同时兼具有望改善糖尿病患者血糖控制的效果。
不过雷诺嗪缓释片是长效缓控释制剂,研发、临床等效试验有一定的壁垒,且国内目前没有上市制剂,有较大的市场潜力。
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