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【孤儿药】利奥西呱片专利期即满

利奥西呱是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶(soluable guanylate cyclase,sGC)激动剂,用于治疗肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)症,被欧盟授予“孤儿药”地位。

01作用原理
肺动脉高压是指由多种异源性疾病(病因)和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变,引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征,继而发展成右心衰竭甚至死亡[1]。

 NO-sGC-cGMP(一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷)是影响肺动脉高压的重要通路:生理状态下,NO是产生于内皮细胞的生物信使,与可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)结合后,催化三磷酸鸟苷(GTP)成为环磷酸鸟苷(cGMP)。cGMP对血管平滑肌细胞的调控发挥重要作用,包括舒张血管、抗纤维化、抗炎症和抑制平滑肌细胞过度增殖。而肺动脉高压患者中,内皮功能障碍,内源性NO减少,cGMP合成减少,无法发挥正常作用。而且随着疾病进展,肺动脉高压患者体内NO水平逐渐降低。


利奥西呱具有独特的双重激活sGC机制,其作用效果不依赖于体内NO水平,可单独或与NO协同提高血浆中的cGMP水平,引起血管舒张和抗重塑作用,改善患者运动耐量、血流动力学、心功能分级,降低NT-proBNP水平,降低临床恶化事件发生率[1]。

02上市情况
国外上市情况[2]

利奥西呱片,商品名“Adempas”,拜尔生产,规格分别为0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg。


2013年9月23日在加拿大上市。
2013年10月08日在美国上市。
2013年11月22日在瑞士上市。
2013年12月27日在智利上市。
2014年1月17日在日本上市。

用于治疗:
1)肺动脉高压(PAH)成人患者
2)用于不能手术或手术后持续性、复发性慢性阻塞性肺动脉高压(CTEPH)的成人患者
在欧盟,Adempas是首个也是唯一获批用于CTEPH的治疗药物,被授予Adempas孤儿药地位。

国内上市情况
Adempas于2018年9月在中国上市。


03专利情况
经查询,该品种专利2023年到期。


04国内研发情况

目前,国内制药企业没有该品种获批上市,2016年仅有三家企业按3.1类新药申报并获批临床。


目前仅有齐鲁制药申报BE试验。


05医保情况
Adempas已进入国家医保目录,为全国医保乙类品种。


06销售额

通过查询拜尔公司年报[3],得到近5年Adempas的销售数据,Adempas连续5年被拜耳公司评价为公司内部最畅销的药物之一,销售额呈逐年上涨趋势,2020年全球销售额达到6.28亿欧元,详见下图



07工艺及处方情况

经查询欧盟EMA药品数据库,可以看到Adempas采用的制剂工艺为湿法制粒工艺[2],详见下图:


经查询FDA,我们可以得到Adempas的处方,如下:


经查询EMC,可以看到交联聚维酮所用型号为type B。

综上,将Adempas处方分析如下

*另有处方完整信息,欢迎来电/函咨询。

08天润药业一站式服务推荐

原料
登记状态为“A”,天润药业与印度、欧洲各大原料药生产商均有合作,如有原料药需求,欢迎咨询。

微晶纤维素、羟丙甲纤维素-推荐瑞登梅尔(JRS)品牌
常用型号登记状态均为“A”,德国JRS具有多种型号的微晶纤维素,能满足各种制剂工艺的需求;另外,JRS常州工厂所生产的微晶纤维素101/102,已激活,可提供多种选择。
羟丙甲纤维素也是JRS的明星产品,有多种型号(黏度)可供选择,登记状态为I。

乳糖一水合物-推荐美剂乐(Meggle)品牌
根据Adempas工艺,可以考虑采用研磨乳糖作为湿法工艺的开发,推荐GranuLac 200,登记状态为“A”;亦可以考虑采用喷雾干燥乳糖/颗粒乳糖作为粉末直压工艺的开发,推荐FlowLac100/Tablettose 80,登记状态均为A状态。
德国美剂乐,可以提供专业化的乳糖系列产品,包括研磨、颗粒、喷雾干燥等工艺在内的产品线,以满足制剂研发人员的各项需求。

交联聚维酮-推荐重庆斯泰克(SSP)品牌
登记状态为“A”,根据EMC查询到的处方信息,推荐XL-10型号。重庆斯泰克瑞登梅尔材料技术有限公司,为原重庆斯泰克材料技术有限公司与德国JRS的合资企业,从事专业的聚维酮系列产品的生产。

硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠-推荐默克(MERCK)品牌
生产商为有300多年历史的制药企业——德国默克,默克的辅料品质和文件支持能帮助您提高研发效率。

包衣组分-推荐美国森馨品牌
登记状态为“A”,美国森馨具有全色系的薄膜包衣预混剂,是全球知名色素、色淀、香精等材料生产企业。

包装材料-推荐德国科佩(KP)
德国科佩集团(KP)作为硬片和软膜包装、特种薄膜包装行业的全球领导者,产品广泛用于制药、医疗等领域,拥有业内最尖端的压延、挤出、涂层、复合、拉伸和印刷技术。
科佩可提供含PVC、PVDC、ACLAR单层、双层或多层药用复合硬片,不含增塑剂;提供参比制剂包装逆向工程分析;可根据实际包装需求定制厚度、颜色及规格,满足不同泡罩包装设备的要求。

总结
该品种在欧洲被批准为孤儿药,专利期即满,且国内未有仿制药获批,被拜尔公司连续五年评为最畅销的品种之一,可以考虑开展研究工作。

参考文献:
1、中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)
2、Adempas:EPAR-Public assessment report
3、拜尔年报
4、FDA
5、EMC
6、CDE
  • 全国服务热线 020-3873-0646

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