葡甲胺——改善生物利用度的理想平衡离子
在设计制剂处方的过程中，需要考虑和优化许多不同方面的条件，以使药物实现理想的给药剂量、理想的释放时间并到达最佳的释放部位，从而达到最佳的药理作用。除了可以通过辅料改善固体制剂的溶出行为和崩解行为以及液体制剂的稳定性外，主药本身的溶解度对制剂的成败更是至关重要。
对液体制剂来说，可以通过合适的缓冲体系对制剂的长期稳定性起到辅助作用。而无论对于何种剂型而言，主药在体内生理条件下的溶解行为都是更为关键的。
提高溶解度
有趣的是，新型药物的溶解度正变得越来越差，幸好可以通过某些辅料改变主药的溶解行为。其中的一个选择是通过制备络合物改善溶解度，这可以通过由环糊精形成聚合物等方法实现；然而，应用时必须研究这类络合物释放的动力学行为，以确保主药有正确的药代动力学释放。
“选择合适的平衡离子是改善药物溶解度的重要方法。”
另一个重要的方式是通过加入合适的盐类改变药物的酸离解常数（pka）。对于合成的阴离子药物而言，大多以钠盐、钙盐、钾盐等形式存在，而其中所有的无机平衡离子（钠、钙、钾）均来源于pKa值大于12的强碱。然而，事实上，有相当多的药物来源于弱酸，因此，可以通过pKa值在８到９之间的弱碱性有机平衡离子大幅改善这些主药的溶解性。
理想的平衡离子—葡甲胺
葡甲胺的化学结构式。在生理件下，其中的胺部分质子化，形成弱阳性平衡离子。
为药物选择一个适合的平衡离子对提高药物的溶解度和生物利用度而言尤为重要。葡甲胺（N－甲基－D－葡糖胺，Meglumine）是一个被广泛应用于提高药物溶解度的平衡离子。它是一个山梨醇来源的氨基糖，其pKa值为9.6。葡甲胺的适用范围广泛，尤其适用于所有pKa值在2-7之间的弱酸性药物。由于葡甲胺具有和钠类似的渗透性和离子半径，且不会透过细胞膜，因此它正被越来越多地作为钠的替代物使用。
值得关注的，相对钠盐而言，其在体内的高离解度可显著改善主药的生物利用度，并可完全避免钠盐的毒理作用。在药物稳定性方面，葡甲胺可避免液体制剂中的钠在与包材直接接触的过程中，引起玻璃包材中的杂质渗出；并已被证明可在微晶纤维素、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁存在的制剂中吸收降解产生的甲醛。
下表中为目前已上市的使用葡甲胺作为平衡离子的部分药品。
不仅如此，近来在专利即将到期或近期到期的重磅药物的仿制药开发领域，葡甲胺也被广泛用于对生物利用度的提高。下表中罗列了其中的一部分。
此外，葡甲胺也在注射用诊断照影剂中被大量的应用。
在设计制剂处方的过程中，需要考虑和优化许多不同方面的条件，以使药物实现理想的给药剂量、理想的释放时间并到达最佳的释放部位，从而达到最佳的药理作用。除了可以通过辅料改善固体制剂的溶出行为和崩解行为以及液体制剂的稳定性外，主药本身的溶解度对制剂的成败更是至关重要。
对液体制剂来说，可以通过合适的缓冲体系对制剂的长期稳定性起到辅助作用。而无论对于何种剂型而言，主药在体内生理条件下的溶解行为都是更为关键的。
改善生物利用度
默克密理博提供符合全球制药界最严格质量要求的药用级葡甲胺。该产品的生产符ICHQ７针对原料药的要求，并可以提供进口药品注册证、DMF、CEP等全套资质。经研究比较，该产品在纯度、残留溶剂、细菌内毒素、微生物、重金属杂质等多项指标上明显优于同类产品。在中国和全球已上市的药品中，该产品已被广泛用于平衡离子、温和的碱化剂和稳定剂等。
如此高品质的平衡离子赋予了制药企业更多的可能。不仅如此，默克密理博会竭力提供更多的高品质产品，以致力于帮助制药企业将药物的生物利用度推上新的高度。
不同替米沙坦处方的研究对比显示葡甲胺可以显著改善药物的溶出度和溶解度。
Parikh,B.N.,D.M.Patel,etal.(2010)."Formulation,optimizationandevaluationofimmediatereleasetabletoftelmisartan."JournalofGlobalPharmaTechnology2(2).
Testedsystem:spray-granulatedtabletsTestingconditions:
USPIIapparatus(paddle)
900mLphosphatebufferpH7.5
75rpm
Reference=Originator(Micardis®,
BoehringerIngelheim;containsmeglumine)
不同剂量的葡甲胺可明显改善难溶性模型药物的溶解度。
Mehramizi,A.,B.Alijani,etal.(2007)."SolidCarriersforImprovedSolubilityofGlipizideinOsmoticallyControlledOralDrugDeliverySystem."DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy33(8):812-823.
Meg1:1%meglumine
Meg2:2%meglumine
Meg3:3%meglumine
Testedsystem:Osmoticpumptablets
Drugreleaseisdirectlydependentonthedrugsolubilityandpermeabilityofthemembrane(semi-permeablecoating)
Testingconditions:
USPIIapparatus(paddle)
900mLphosphatebufferpH6.8
50rpm
分析结果对比
*毒性物质：某些美拉德反应的产物被报道具有致癌作用，并与老年痴呆症和二型糖尿病有关；并且，他们还可能与主药反应，影响制剂的稳定性
备注:美拉德反应过程
药用级葡甲胺质量控制关键点
1.有关物质
由于存在胺类基团，葡甲胺中可能存在美拉德反应的降解产物。某些美拉德反应的产物被报道具有致癌作用，并与阿尔兹海默症和二型糖尿病的诱发有关。并且，它们还可能与主药反应，从而影响制剂的稳定性。
解决方案：建议参照国外药典，增加对多个波长处溶液吸光度的检测（具体建议标准如下）。经大量检测证实，该方法可大大减少美拉德反应污染的风险。
2.细菌内毒素
目前，国内有相当数量已上市和申报中的中药和化药注射剂中使用葡甲胺作为增溶剂和稳定剂，属于高风险辅料。中国药典中仅采用家兔法进行定性检测，而国外药典中普遍采用鲎试剂法进行定量检测。
解决方案：建议将企业标准定为1.5IU/g。
3.金属杂质项目
国外药典规定了数个中国药典尚未收载的杂质项目，检测方法一般为ICP-AES。2012年12月出版的USP35版中也对元素杂质制定了更为严格的标准(http://www.usp.org/usp-nf/key-issues/elemental-impurities)。
解决方案：建议依照如下标准进行内控。
4.比旋度
铝≤5ppm
（经大量研究，铝在某些批次葡甲胺样品的残留量可能会达到10ppm以上）
铁≤10ppm，氯化物≤90ppm，砷≤1ppm，氰化物≤2ppm
目前中国药典的标准为-15.5度至-17.5度，而欧洲药典等国外药典已将该标准收窄50%，为-16.0度至-17.0度，以更有效地控制有毒杂质的残留量。
5.残留溶剂（甲醇）
葡甲胺的合成工艺中可能会引入有毒溶剂甲醇。
解决方案：将甲醇的残留标准定为小于0.2%，采用气相色谱法进行检测。
