Labrasol®作为多肽类药物肠道吸收促进剂的研究
Labrasol®作为多肽类药物肠道吸收促进剂的研究
开发多肽类药物口服制剂（如胰岛素，GLP-1）通常需要引入吸收促进剂，通过打开紧密连接或者促进细胞膜流化作用，促进药物通过肠上皮细胞。Labrasol®作为一种增溶剂，可以有效地提高药物的口服生物利用度。本实验目的是研究Labrasol®是否可以作为多肽类药物的吸收促进剂，并探讨其作用机理。
Labrasol®中文名为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，是一种非离子表面活性剂，由法国嘉法狮生产，并已在中国注册取得登记号。
方法与结果
1. 考察Labrasol®对跨膜电阻（TEER, Ω）的影响
实验条件:尤斯室(Ussing chambers); 离体大鼠结肠粘膜
Labrasol®浓度范围: 2, 4, 8mg/ml
跨膜电阻计算: 通过欧姆定律计算
结果：Labrasol®对降低跨膜电阻有显著的作用，且随着浓度的增大，作用更显著。跨膜电阻与细胞间紧密连接的完整性相关，跨膜电阻降低提示细胞间紧密连接被打开。
2. 考察Labrasol®对甘露醇和不同分子量葡聚糖的表观渗透系数（Papp）的影响
实验条件: 尤斯室(Ussing chambers); 离体大鼠结肠粘膜
Labrasol®浓度范围: 2, 4, 8mg/ml
甘露醇0.1 μCi/ml; 葡聚糖2.5 mg/ml; 葡聚糖的分子量分别为4, 10, 20, 40和70 kDa
结果：甘露醇的基准表观渗透系数为0.4x105 cm s-1，加入Labrasol®后升高至1.3x105 cm s-1 (2mg/ml)，2.x105 cm s-1 (4mg/ml)，3.1x105 cm s-1 (8mg/ml)，显著提升。
结果：Labrasol (8mg/ml)显著提高分子量小于70kDa葡聚糖的表观渗透系数，这提示当细胞膜的紧密连接被打开后，可允许一定范围内的大分子量药物通过。
3. 考察Labrasol®对胰岛素血药浓度和血糖水平的影响
健康雄性Wistar大鼠；在体空肠灌注法
实验组：胰岛素（50 IU/kg）+ Labrasol®（8mg/ml, 40mg/ml）
对照组：胰岛素（50 IU/kg）+ PBS缓冲液
结果：与对照组（PBS、单独胰岛素）相比，Labrasol®(8, 40 mg/ml)与胰岛素的简单混合物给药后，可显著降低血糖水平，提升胰岛素血药浓度。与Labrasol®混合后，胰岛素的相对生物利用度约为5%（8mg/ml Labrasol）和7%（40mg/ml Labrasol）。
结论
本研究结果表明Labrasol®可以作为吸收促进剂，其机理可能与打开细胞间紧密连接有关。它可以用于提高多肽类药物的口服生物利用度。
参考文献
1. Jannin, V. et al. International Journal of Pharmaceutics, 2014. 466: 109-121
2. Tuvia, S., et al., Pharm Res, 2014. 31: 2010-21.
